Мужcкое бесплодие: генетические причины
Дата: 14.03.2022
Генетические факторы могут быть причиной мужского бесплодия. Определение генетических причин мужского бесплодия может быть полезно для проведения более эффективного лечения и использования методов и использования методов вспомогательной репродукции.
Мужcкое бесплодие встречается в 45% бесплодных браков и может быть вызвано различными причинами, такими как травмы, варикоцеле, аномалии развития и другие заболевания. Иногда и генетические причины могут быть причиной снижения фертильности мужчин. При диагностике мужского бесплодия врачи поэтапно исключают частые причины заболевания.
Когда назначают генетические тесты
Врач может направить на генетическое тестирование, чтобы выявить любые аномалии, которые могут препятствовать наступлению беременности, в следующих случаях:
- Нарушения спермограммы, то есть недостатки в количестве или качестве сперматозоидов.
- Если у пары было несколько выкидышей.
- Физические признаки, например, отсутствие семявыносящего протока или маленькие яички, также могут указывать на генетическую проблему.
Cиндром Клайнфельтера
К бесплодию могут приводить хромосомные анеуплоидии, то есть неправильное количество хромосом в клетке. Большинство случаев мужского бесплодия, связанных с анеуплоидиями, проявляются в виде синдрома Клайнфельтера.
У мужчин с синдромом Клайнфельтера имеется дополнительная хромосома X, как минимум одна, что приводит к недостаточной функции половых желез.
В общей популяции бесплодных мужчин частота синдрома Клайнфельтера составляет около 3%, а в группе пациентов с необструктивной азооспермией, то есть когда в сперме отсутствуют сперматозоиды из-за нарушения их образования в яичках, – до 10%. Частота синдрома Клайнфельтера среди новорожденных составляет 1:600. Пациенты с синдромом Клайнфельтера могут иметь детей с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, таких как TESE (экстракция спермы из яичка) и ICSI (инъекция сперматозоидов).
Большинство случаев синдрома Клайнфельтера обнаруживаются в подростковом возрасте, и их диагностика не вызывает затруднений, однако 10-20% пациентов имеют мозаичную форму со стертыми симптомами и узнают о своем генетической особенности у врача-андролога, при обследовании по поводу бесплодия. Генетическая диагностика синдрома Клайнфельтера заключается в кариотипировании.
Кариотип - это упорядоченный набор хромосом, присутствующих в клетке, обычно представленный в виде фотографии или диаграммы. Кариотип содержит информацию о количестве и форме хромосом в ядре клетки.
Анализ на кариотип
Делеции области AZF на Y-хромосоме
Микроделеции Y-хромосомы занимают лидирующую позицию по частоте встречаемости как причина мужского бесплодия, выявляемая молекулярно-генетическими методами.
Микроделеции - это генетические изменения, при которых отсутствуют очень маленькие участки ДНК из генома.
Микроделеции Y-хромосомы, затрагивающие область AZF (azoospermia factor), могут включать субрегионы AZFa, b или c и приводить к утрате генов, участвующих в регуляции образования спермы. Одновременные делеции субрегионов AZFa, b или нескольких субрегионов приводят к азооспермии. Частичные делеции субрегиона AZFc могут привести к олигозооспермии, в этих случаях возможно получение сперматозоидов для оплодотворения. Частота встречаемости делеций AZF у мужчин с бесплодием составляет около 10%.
Кариотип может показать только большие делеции, а микроделеции имеют размер, не обнаруживаемый микроскопом. Тест для выявления этого нарушения:
Поиск микроделеций AZF локуса Y-хромосомы
Хромосомные транслокации
Хромосомная транслокация представляет собой необычную перестройку хромосом. Сбалансированные транслокации, то есть когда не происходит потери генетического материала, часто не влияют на здоровье носителя, но могут быть причиной бесплодия.
Реципрокные транслокации возникают в том случае, если два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами.
Робертсоновские транслокации возникают в том случае, когда одна хромосома соединяется с другой.
У мужчин с транслокациями наблюдается снижение количества сперматозоидов или отсутствие сперматозоидов в сперме, а также уменьшенный объем яичек. Хромосомные транслокации вызывают около 2% случаев мужского бесплодия. Анализ на кариотип выявляет эти транслокации.
Муковисцидоз
Муковисцидоз — это наследственное заболевание, которое может быть опасным для жизни, поражая легкие и пищеварительный тракт.
В отношении мужского бесплодия у пациентов с муковисцидозом, главной причиной является неразвитие или отсутствие сперматогенеза (образование сперматозоидов) в половых железах. Это происходит из-за образования густой и вязкой секреции, которая закупоривает мелкие протоки половых желез. Однако, у пациентов с муковисцидозом может сохраняться частичный сперматогенез, что позволяет использовать методы вспомогательной репродукции.
CBAVD (врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков) – патология, при которой не формируются семявыносящие протоки, это причина обструктивной азооспермии. Наиболее распространенной генетической причиной этого состояния является изменение в гене CFTR, ответственным за муковисцидоз. Хотя муковисцидоз является аутосомно-рецессивным заболеванием (мутации присутствуют в обоих аллелях гена), причем тяжелым и даже смертельным, носители одного варианта CFTR, как правило, здоровы, но без развитых семявыносящих протоков.
Генетический тест на муковисцидоз
Генетические мутации
Некоторые генетические мутации могут приводить к нарушению процессов развития половых органов или функции сперматозоидов. Например, мутации в генах, ответственных за образование сперматозоидов (например, гены AR и другие), могут быть связаны с мужским бесплодием.
Анализ числа CAG-повторов в гене андрогенового рецептора (AR)
Гены, контролирующие выработку гормонов, таких как гонадотропины, могут быть связаны с нарушениями функции половых желез и сперматогенеза, например синдром Калмана.
Синдром Калмана
Чтобы проанализировать все известные гены на наличие мутаций в одном тесте, можно заказать анализ полного экзома, то есть кодирующей части всей ДНК.
Полноэкзомное секвенирование
Генетическая патология ответственна за значительную часть мужского бесплодия и представлена различными генетическими нарушениями: хромосомными отклонениями в виде изменения числа хромосом (анеуплоидий), делеций различной протяженности и транслокаций, точковых мутаций в кодирующих частях генов. В большинстве случаев мужского бесплодия с предположительно генетическими причинами проводят кариотипирование для исключения хромосомных аберраций, выполняют анализ делеций AZF, при обструктивной форме азооспермии – анализ частых мутаций CFTR. Все большее значение приобретают технологии NGS: оптимальным методом ДНК-диагностики представляется секвенирование кодирующих частей множества генов в составе специально подобранной панели или полного экзома.
Кроме мужского бесплодия, генетические нарушения могут привести к тому, что ребенок унаследует эти нарушения. Поэтому информацией нужно владеть и принимать взвешенные решения. Иногда единственным методом зачать ребенка является донорская сперма.
Молекулярный генетик, биоинформатик